By Yves Tillet, CEO/CSO Cabinet WHITE-TILLET

Toutes les dénégations officielles n’empêchent pas de penser que l’affaire PIP a servi de détonateur, bien au-delà du vrai risque sanitaire qu’elle représentait, pour punir globalement tout un secteur industriel. C’est inédit. Une brebis galeuse, pourtant sévèrement sanctionnée judiciairement, a donc été la cause de l’élaboration d’un nouveau règlement UE, imposé au monde des dispositifs médicaux, au lieu d’un remodelage et d’un renforcement ciblé de l’architecture règlementaire actuelle, comme prévu initialement. Soyons clair, notre propos n’est surtout pas de dire que des produits de santé ne doivent pas être évalués avec la rigueur nécessaire mais il est de relever que certaines mesures, prises par peur ou par démagogie politique, ambigües voire superfétatoires, nuiront plus qu’elles ne serviront la santé publique. Ce sont les 10 points noirs du Règlement UE 2017/745, alias RDM[1], que nous vous proposons d’aborder dans le texte qui suit.

  1. Les distributeurs (Article 14)

Les responsabilités des distributeurs sont renforcées et élargies à la surveillance post-marché, à la vigilance et aux relations avec les autorités. Mais l’inclusion dans le champ des distributeurs de tous les acteurs de la chaine d’approvisionnement reporte ces nouvelles responsabilités sur les détaillants (pharmacies, vendeurs de matériel médical, …) qui seront à l’évidence dans l’incapacité matérielle et financière de les assumer.

  1. Les exigences de conformité (Annexe I, point 12.2)

Le point 12.2 de l’annexe I énonce que, dans le cas de dispositifs qui sont composés de substances ou de combinaisons de substances destinées à être introduites dans le corps humain et absorbées par le corps humain ou dispersées localement dans celui-ci, il convient également de respecter les exigences applicables prévues à l’annexe I de la directive 2001/83/CE (médicaments), notamment en ce qui concerne l’ADME[2]. Soit. Mais, on constate que d’ores et déjà certains ON[3] réclament des études d’ADME pour des excipients pharmaceutiques qui rentrent dans la composition de DM et dont l’usage est bien établi dans la composition des médicaments (sans études d’ADME). Nos craintes sont pour une interprétation inconsidérée à venir de cette disposition.

Classes des DM (Annexe VIII)

  • 3) La règle 14

La règle 13 de la DDM dispose que : « Tous les dispositifs incorporant comme partie intégrante une substance qui, si elle est utilisée séparément, peut être considérée comme un médicament au sens de l’article 1er de la directive 2001/83/CE et qui est susceptible d’agir sur le corps humain par une action accessoire à celle des dispositifs font partie de la classe III ». Sur ces bases, les autorités de santé (dont l’ANSM) ont considéré que, dès lors qu’une telle substance figurait dans la composition d’un DM à des doses infra-pharmacologique et sans générer d’allégation médicale spécifique, la règle 13 n’était pas applicable. Or, la règle 14 supprime la phrase « et qui est susceptible d’agir sur le corps par une action accessoire à celle des dispositifs » et la remplace par « et dont l’action est accessoire à celle des dispositifs ». Ce qui signifie que tout DM contenant une telle substance pourrait d’office, à compter du 26 Mai 2020, se trouver en classe III, car l’action accessoire inclut l’action à visée technologique. Quand on connait la complexité et le coût pour documenter et élaborer un dossier de médicament au format CTD, que vont devenir tous les DM qui ont bénéficié de l’interprétation dérogatoire de la règle 13 par les autorités de santé ?

  • 4) La règle 19 : nanomatériaux

Le Règlement a le mérite dans son article 2 (définitions) de préciser ce qui caractérise un nanomatériau (point 18). Toutefois, dans son annexe VIII, la règle 19 classe les dispositifs contenant un nanomatériau sur la base d’un potentiel d’exposition évalué comme négligeable, faible, moyen ou élevé. Pouvait-on faire autrement. Vraisemblablement non. Mais, cela peut laisser la place à des dissensus d’appréciation entre fabricants et ONs ou conduire à l’obligation arbitraire d’un SCAC[4] disproportionné et/ou exagérément coûteux.

  • 5) la règle 21

Cette règle classe « les dispositifs qui sont composés de substances ou de combinaisons de substances qui sont destinées à être introduites dans le corps humain par un orifice du corps ou par application sur la peau et qui sont absorbées par le corps humain ou dispersées localement ». Bien. Mais comment sera appréciée la notion de dispersion locale pour un DM appliqué sur la peau. Ici la règle est muette et ouvre la porte à l’arbitraire.

 

6) L’équivalence (Article 61 point 5)

La DDM[5] énonce que la démonstration d’équivalence d’un DM à évaluer avec d’autres DM marqués CE permet d’utiliser leurs données cliniques publiées pour démontrer la performance et la sécurité dudit DM. C’est la voie bibliographique qui est utilisée aujourd’hui pour démontrer la conformité clinique de milliers de DM. Le MEDDEV 2.7/1rev4 de Juin 2016 avait précisé les règles d’équivalence. Le RDM renforce les dispositions du MEDDEV, ce qui est normal puisque ce renforcement contribue à une meilleure évaluation des DM. Mais le point 5 de l’article 61 reste étonnant. En effet il fait obligation au fabricant désireux d’utiliser la voie bibliographique d’obtenir contractuellement l’accord du fabricant du DM équivalent avec accès à sa documentation technique et d’en apporter la preuve à l’ON. Sic. On a pu penser à une erreur de rédaction et que ce point 5 s’appliquait, comme pour les points 4 et 6 du même article, aux DM implantables, ou de classe III ou qui administrent des médicaments (point 4 seulement), mais plusieurs ONs interrogés nous ont confirmé que ce point 5 concernait bien l’ensemble des DM. Appliquée en l’état, cette disposition du RDM risquerait d’être dévastatrice pour le secteur des DM.

Evaluation clinique

  • 7) Le « Niveau de preuve » (Chapitre VI, Article 61, point 1)

Au point 1 de son article 61, le RDM énonce : « Le fabricant précise et justifie le niveau de preuve clinique nécessaire pour démontrer la conformité aux exigences générales pertinentes en matière de sécurité et de performances. Ce niveau de preuve clinique est approprié, eu égard aux caractéristiques du dispositif et à sa destination ». La question est : comment sera appréciée la justification du niveau de preuve des données cliniques lorsque, pour deux DM similaires, un fabricant démontrera la conformité de son DM à l’aide d’un essai comparatif randomisé et qu’un autre entendra le faire par un essai ouvert non comparatif ? Y aura-t-il des disparités d’appréciation d’un ON à l’autre ? C’est fort probable.

  • 8) La notion de « Données cliniques suffisantes » (Chapitre VI, Article 61, point 6)

Au point 6 du même article on peut lire : « L’obligation de conduire des investigations cliniques en vertu du paragraphe 4 ne s’applique pas aux dispositifs implantables et aux dispositifs de classe III : qui ont été légalement mis sur le marché ou mis en service conformément à la directive 90/385/CEE ou à la directive 93/42/CEE et pour lesquels l’évaluation clinique est fondée sur des données cliniques suffisantes ». Qu’est-ce qui sera considéré comme « suffisant » ou pas ? D’un ON à l’autre ? Surtout quand on prend en compte les conséquences possibles pour un fabricant (cf. le § suivant).

  • 9) Les « procédures spéciales complémentaires » (alias « examen renforcé » ; Annexe IX, chapitre II, point 5.1)

Ce point concerne les dispositifs implantables de classe III et les dispositifs actifs de classe IIb destinés à administrer dans l’organisme et/ou à retirer de l’organisme un médicament. Ici l’organisme notifié, après avoir vérifié la qualité des données cliniques à l’appui du rapport sur l’évaluation clinique établi par le fabricant, transmet à la Commission son rapport d’évaluation sur l’évaluation clinique ainsi que la documentation relative à l’évaluation clinique établie par le fabricant. Puis, la Commission transmet aussitôt ces documents au groupe d’experts. Le groupe d’experts décide, sous le contrôle de la Commission, et sur la base de l’ensemble des critères suivants : – la nouveauté du dispositif ou de la procédure clinique, – une dégradation significative du rapport bénéfice/risque d’une catégorie ou d’un groupe spécifique de dispositifs, – une augmentation significative du nombre d’incidents graves notifiés, de l’opportunité d’émettre un avis scientifique sur le rapport d’évaluation établi par l’organisme notifié ; notamment à propos de la détermination du rapport bénéfice/risque, de la cohérence entre ces preuves et la ou les indications médicales et du plan de SCAC. Cet avis scientifique est rendu dans un délai de soixante jours. Certes, l’avis du groupe d’experts n’est pas contraignant pour l’ON mais on voit mal comment celui-ci, face à ses responsabilités civiles et pénales, pourrait passer outre en cas de recommandations du groupe d’experts de type suspension de commercialisation ou limitation des indications, par exemple. Par expérience, nous pensons que l’examen mené par un groupe d’experts cliniciens connaissant la méthodologie clinique sera plus exigeant que celui d’un ON et que le fabricant qui aura échappé à cette procédure complémentaire, au motif de « données cliniques suffisantes » (cf. point précédent) sera favorisé.

10) Les organismes notifiés (ONs)

C’est le plus gros point noir de tous, car le RDM renforce leurs rôles et élève leurs audits au niveau des inspections. Tout d’abord, le nombre des ONs qui seront renotifiés au titre du RDM risque fort d’être insuffisant pour faire face aux besoins industriels ; ceci même si une 2ème vague est prévue. Ensuite, les recrutements massifs d’auditeurs ou d’évaluateurs que ces ONs opèrent ne préfigurent pas de leurs compétences. On ne s’improvise pas évaluateur sans une grande expérience ; évaluer est un métier. Enfin, le système basé sur des auditeurs externes, par ailleurs consultants privés, porte en lui-même les germes de conflits d’intérêt croisés. Nous l’avons déjà dénoncé, en vain[6]. Le système ne peut perdurer ainsi, sauf au risque de survenu d’un nouveau scandale.

Pour conclure, il est normal de réviser la règlementation à la lumière des faits ; surtout quand celle-ci concerne l’évaluation de produits de santé. Ce qui l’est moins est de le faire sous la pression de la vox populi représentée soit par des citoyens manipulés par des media avides de scandales soit par des réseaux sociaux communicant outrancièrement par smartphones sans les filtres de l’expertise. L’affaire du Lévothyrox est un bel exemple. Mais, d’un autre côté, imposer des règles ambigües, susceptibles d’arbitraires, ou superfétatoires, ne rendra pas service à la santé publique. Ce qui servira la santé publique c’est une évaluation à la fois fiable, donc réalisée par des professionnels compétents et bien formés à ce métier, et surtout reproductible, c’est-à-dire soutenue par une doctrine publique et compréhensible de tous, industriels compris. Ce qui n’est pas le cas aujourd’hui où l’application aveugle des normes l’emporte, dans bien trop de cas, sur une interprétation scientifiquement intelligente des textes et ne sera pas le cas demain avec l’application du RDM. Le risque de désastre industriel d’un secteur pourtant dynamique et contributif de bénéfice de santé individuelle ou de gain en santé publique n’est pas à écarter.


[1] Règlement UE 2017/745 qui sera applicable le 26 Mai 2020.

[2] Etudes relative à l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination d’une substance chez l’animal et/ou dans le corps humain.

[3] Organismes notifiés.

[4] Suivi Clinique après Commercialisation

[5] DDM pour directives relatives aux dispositifs médicaux (DM) et aux dispositifs médicaux implantables actifs (DMIA)

[6] TILLET Y. Faut-il élargir la notion de conflit d’intérêts ? http://www.ris.world/news/faut-il-élargir-la-notion-de-conflit-d’intérêts